成骨不全症|一文整理：内分泌罕见病之“成骨不全症”
成骨不全症（osteogenesis imperfecta，OI）又名脆骨病，是最常见的单基因遗传性骨病，是由于多种致病基因突变导致骨基质蛋白数量减少或质量异常，从而引起以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征的骨骼疾病 。多数呈常染色体显性遗传，少数呈常染色体隐性遗传，罕有X染色体伴性遗传 。
病因和流行病学
骨骼主要由有机质和无机质组成 。Ⅰ型胶原蛋白（type Ⅰcollagen，COL1）是骨有机质中含量最多的成分，占骨有机质的90％以上，对于维持骨结构的完整性和骨生物力学性能至关重要 。OI的发病机制是多种致病基因突变导致Ⅰ型胶原代谢异常，其数量减少或结构异常，引起皮质骨变薄、骨小梁纤细、骨小梁呈现不规则状、网格状或鱼鳞状，从而导致骨密度显著降低、骨微结构损害、骨生物力学性能异常，最终引发反复骨折和进行性骨骼畸形 。目前已报道的OI致病基因有21种，其中Ⅰ型胶原的α1链和α2链编码基因COL1A1或COL1A2突变是导致OI的最主要原因，呈常染色体显性遗传 。
新生儿OI患病率约为1/20000～1/15000，但我国OI的患病率尚有待进一步的流行病学调查 。
临床表现
由于OI的致病基因及其突变谱复杂多样，导致疾病的临床表型轻重不一 。患者的主要临床表现是自幼起病的轻微外力下反复骨折、骨骼畸形，不同程度活动受限 。患者可有蓝巩膜、韧带松弛、牙本质发育不良、听力下降、心脏瓣膜病变等骨骼外表现 。OI的影像学特征主要包括：全身多部位骨质稀疏；颅板变薄，囟门和颅缝增宽，枕骨可有缝间骨，颅底扁平；脊柱可有侧弯或后凸畸形，椎体呈变形，可有多椎体压缩性骨折；胸廓可扭曲、变形，甚至塌陷；四肢长骨纤细、骨皮质菲薄，骨髓腔相对较大，干骺端增宽，多发长骨骨折，骨骼弯曲畸形等 。
根据临床病情轻重，OI分成Ⅰ～Ⅴ型：Ⅰ型最轻，最常见；Ⅱ型最重，通常围生期死亡；Ⅲ型是存活者中最严重的，常有身材矮小和骨骼畸形；Ⅳ型严重度介于Ⅰ型与Ⅲ型之间 。Ⅴ型OI具有独特的临床特征，包括肥厚性骨痂、桡骨头脱位、前臂骨间膜钙化、桡骨干骺端下密集骺线等表现 。临床上可依据骨折严重度、发病时间、巩膜颜色、是否有牙本质发育不全等进行判定 。近年来，随着分子生物学的研究进展，又发现了多种新型OI 。
诊断
OI的临床诊断主要基于疾病表现和影像学特点 。诊断依据主要包括：从小发病，反复脆性骨折史；蓝巩膜；牙本质发育不良；听力下降；阳性骨折家族史 。OI的诊断应结合骨骼影像学表现 。
OI患者可以进行骨密度、骨骼X线及骨代谢生化指标检查来评估疾病的严重程度，并有助于鉴别诊断 。必要时可以进行基因突变检测，进一步明确分子诊断 。基因诊断为OI精准诊疗的重要手段，有利于基因突变的鉴定、疾病的准确分型、揭示发病机制、促进遗传咨询 。值得注意的是，由于目前OI的致病基因尚未完全被发现，基因诊断不能代替临床诊断 。基因检测阴性者不能排除罹患OI的可能 。
鉴别诊断
由于儿童骨骼疾病多种多样，包括遗传性骨病、代谢性骨病、肿瘤性骨病等，在诊断OI前，应与软骨发育不全、低磷佝偻病、假性维生素D依赖性佝偻病、范科尼综合征、骨纤维异样增殖症、低磷酸酯酶症、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病相关骨病、关节活动过度综合征等疾病鉴别，以下检查有助于鉴别诊断：
1.骨骼X线片
OI患者全身多部位骨质稀疏；颅板变薄，囟门和颅缝增宽，枕骨可有缝间骨，颅底扁平；脊柱侧弯或后凸畸形，椎体变形，可有多椎体压缩性骨折；胸廓可扭曲、变形，甚至塌陷；四肢长骨纤细、骨皮质菲薄，骨髓腔相对较大，干骺端增宽，多发长骨骨折，骨骼弯曲畸形等 。
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